全世界都没诊断过的疾病该怎么治？温州医科大学附属第二医院儿童风湿科就接诊了这样一位特殊的患儿。

在芸芸众生之中，有一个群体，他们小小的身躯里发生着可怕的“斗争”，由于免疫系统异常的“倒戈”，他们要忍受严重的炎症反应，包括关节炎、反复发烧、皮疹甚至溃烂等，被称为自身炎症性疾病。

11岁的丽丽（化名）在1岁的时候就因为下肢关节肿痛在当地医院考虑“骨髓炎”做过手术，先后辗转于多家医院，用过很多药物，但病情一直没有缓解。难以忍受的关节疼痛折磨着丽丽11年，在本该活蹦乱跳年纪，却连走路、起身都非常困难，更别说参加体育活动了。即将步入豆蔻年华的丽丽身高却只有1.22米，只相当于一个7岁女孩的身高，在班级里非常自卑、沉默寡言。

治疗前手腕无法正常屈曲

治疗前膝关节外翻，无法正常伸直

2020年8月，我院儿童风湿科郑雯洁主任在门诊接待了丽丽。“发病年龄小，病史长，全身多关节受累”，立刻引起了郑主任的警觉，当即为丽丽办理了住院手续。入院后，郑主任为丽丽做了全面检查，发现丽丽的病与常见的幼年特发性关节炎不同，病灶并不仅仅在关节，而是已经深入骨髓，累及到了包括尺桡骨、胫腓骨、股骨、骶髂关节等多个部位。

走路、起身非常困难

治疗前身高比同龄孩子矮一大截，有自卑情绪

郑雯洁为丽丽申请了关节炎多学科联合（MDT）门诊，由她和儿童骨科张敬东主任、超声影像科杨琰主任、放射影像科蔡志胜主任、儿童康复科陈翔主任、秘书叶晓华主治医生组成的MDT团队为丽丽进行了联合门诊，最终诊断为罕见的“慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。经过相应的治疗，丽丽的关节肿痛有了一定的好转，但是骨髓的水肿仍旧没有消退，结合丽丽难以降至正常的炎症指标，郑主任考虑丽丽可能得了罕见的自身炎症性疾病，给孩子进行来全外显子基因测序，但是报告结果是阴性的，诊治一度陷入困境。

为此，郑主任联系到了浙江大学生命科学研究院的周青教授。周青教授长期专注于自身炎症性疾病的研究，更是多种自身炎症性疾病的发现者。周青教授研究团队为丽丽做了再一次的基因数据深度分析，意外发现丽丽的IL1R1基因携带一个自发K131E突变，造成IL-1受体无法与拮抗因子IL-1Ra结合，可引起IL-1通路上的过度炎症反应。但IL1R1基因突变导致的疾病之前全世界均未报道过，它就是导致孩子体内全身炎症反应的祸首吗？历时1年多的系列分子生物学、细胞生物学、动物实验反复验证，IL-1R1 K131E突变的致病性得到了确认，从而找到了丽丽体内高水平炎症细胞因子的真凶！

针对丽丽体内基因突变的生物学特性，生物靶向药物将是最合适的选择。然而面对一个从未报道过的罕见病例，选择药物治疗是一个非常严肃的临床问题。在院领导的支持下，历经院内外多次专家讨论、医学伦理委员会的批准，丽丽终于用上了选择性IL-1β抑制剂卡那单抗。惊喜的事情发生了，经过一年多的治疗，丽丽关节肿痛有了明显的好转，血里的炎症也降到了正常范围，更重要的是骨髓的水肿也明显消退。

经过查阅相关资料，这是世界首例IL1R1基因突变导致的自身炎症性疾病，这种新型自身炎症性疾病，周教授和郑主任将其被命名为Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)。该项研究成果于2023年6月13日在国际免疫学顶级期刊《Immunity》上发表，成为中国医者为全人类攻克免疫性疾病的贡献的一份力量。

治疗后只比妈妈矮了一点，也自信了许多

11岁的丽丽从初入我院门诊时的步履蹒跚，到现在已经能正常跑步、跳绳，不仅身高蹿到了1.42米，性格也变得开朗许多。医者对医术的刻苦探索，和“一个也不能少”的精准医疗理念，让这位身患罕见病的女孩重绽笑颜。

（作者|儿童风湿科 黄继谦 郑雯洁 编辑|宣传统战处 栾晨曦）

科普链接：

自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases，AIDs) 是固有免疫途径失调导致的一组具有遗传异质性的风湿免疫性疾病，临床以反复或持续的系统性和器官特异性炎症为特点。这是什么意思呢？如果将身体里面的炎症比喻成火，那这些疾病体内的火一直在熊熊燃烧（促炎途径自发激活），却因为体内先天缺乏消防队员（抑炎途径功能缺乏）将火控制下来，从而出现反复或周期性发热、皮疹、浆膜炎、关节炎等临床表现，甚至累及视力、听力、肝肾功能等脏器损害。我院儿童风湿科自诊断第一例NLRP3相关自身炎症性疾病以来，持续关注该领域的进展，近年来已先后诊治逾百例多基因AIDs如PFAPA综合征和10余例全世界非常罕见的单基因AIDs如PAMI综合征、A20单倍剂量不足（HA20）、抗裂RIPK1诱导的自身炎症（CRIA）综合征等。郑雯洁主任也参与制定了2022年版中国儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识。

自身炎症性疾病虽然罕见，但一旦确诊，大部分情况下可予以相应炎症通路的靶向药物进行治疗，早期诊断早期治疗可以让脏器损害减少到最低，极大改善孩子的生活质量。丽丽作为全世界首例的IL-1R1突变导致的新型自身炎症性疾病Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)，很快将被“人类孟德尔遗传”数据库（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）——一个全球范围内持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库收录进来。

专家信息：

郑雯洁

医学博士，儿童风湿科副主任（主持工作），中华医学会儿科分会风湿病学组委员，中国医师协会儿童风湿免疫专业委员会委员，省医学会儿科分会风湿病学组副组长。美国辛辛那提儿童医学中心风湿免疫科访问学者。先后荣获省科技进步奖、市科技进步奖。主要研究领域为“幼年特发性关节炎生物制剂治疗”、“自身炎症性疾病遗传分子机制”。

擅长：儿童关节炎，链球菌感染、红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征，过敏性紫癜、高尿酸血症和痛风，硬皮病、白塞病、不明原因反复发热，反复口腔溃疡的诊治。

门诊时间：每周一下午、周五上午、周日下午（特需）